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Aspetti e problemi
correlati al trattamento medico e chirurgico dei pazienti
con patologia settica: Descrizione di 3 casi clinici Riassunto: La sepsi può
essere definita come la risposta dell'organismo
all'infezione. La fisiologia della sepsi è
caratterizzata da una risposta infiammatoria e da una concomitante
attivazione dei meccanismi antinfiammatori dell'ospite.
L'equilibrio tra la reazione pro e antinfiammatoria è
essenziale per il decorso dell'evento e la sopravvivenza
del paziente. La gestione dello shock settico si fonda
sul trattamento dell'evento infettivo: terapia
antibiotica (ad ampio spettro in attesa della definizione
dell'agente patogeno e della sua sensibilità tramite
antibiogramma), rimozione chirurgica di qualsiasi località
settica (drenaggio e irrigazione del sito infetto e
rimozione di mezzi di sintesi potenzialmente infetti),
supporto vitale in caso di insufficienza d'organo. Recentemente,
lo sviluppo di una nuova molecola, la drotrecogina alfa (o
proteina C attivata sintetica) ha dato un importante
contributo a ridurre la mortalità della sepsi. Sebbene
la diagnosi di sepsi sia sostanzialmente una diagnosi
clinica e non esista un test di laboratorio specifico, la
diagnosi precoce rimane tuttora uno degli aspetti
fondamentali nel trattamento di questa patologia. Presentiamo
la nostra esperienza nella gestione medico-chirurgica di
questa patologia. Parole
chiave sepsi, infezioni dell'osso INTRODUZIONE Nel
1992 una Consensus Conference di specialisti ha
riproposto il termine "sepsi" come quello di
una SIRS (Systematic Inflammatory Response Sindrome) da
causa infettiva accertata e definita da: temperatura >38°C
o <36°C; frequenza cardiaca >90/min; frequenza
respiratoria >20/min o Pac02 <32 mm Hg;
leucociti >12000/mm3 o <4000/mm1
o >10% di polimorfonu-cleati immaturi (1). La
febbre o l'ipotermia, i brividi, la tachipnea e la
tachicardia, quindi, spesso annunciano l'inizio di una
risposta infiammatoria sistemica a un'invasione microbica
(figura J). La sepsi è di solito limitata da meccanismi
controregolatori; nelle gravi e massive batteriemie,
l'omeostasi può essere compromessa con conseguente
disfunzione di organi maggiori. L’ulteriore
compromissione dei controlli controregolatori determina
lo shock settico, caratterizzato da ipotensione e da
insufficienza d'organo. La
risposta dell'organismo all'infezione è l'infiammazione
che consiste, tra l'altro, nel rilascio di alcuni
mediatori proinfiammatori. Questi sono essenzialmente:
tumor necrosis factor (TNF-a), interleuchine (IL-1 e IL-6)
e fattore attivante le piastrine (PAF) che limitano il
danno dovuto all'infezione. In condizioni fisiologiche,
meccanismi controregolatori (IL-4, IL-10) modulano la
risposta infiammatoria dell'ospite (figura 2). Nella
sepsi, si verifica la perdita dell'omeostasi (figura 3) e
un danno del sistema coagulativo e dell'endotelio vasale
(in particolare diminuzione della fibrinolisi e
attivazione della coagulazione per aumento dell'inibitore
dell'attivazione del plasmi nogeno (PAI-1) e del TAF-1 e
riduzione della Proteina C, dell'attivatore tessutale del
plasminogeno (t-PA) e dei livelli pla-smatici di plasminogeno).
Una cascata di eventi porta in breve tempo alla
compromissione del sistema microvascolare (coagulazione
intravascolare disseminata o CID) e trombosi con ipossia
e ischemia tessutale. La disfunzione multiorganica che ne
consegue è responsabile della morte di un numero elevato
di pazienti (4-6).
La
sepsi può essere la risposta a infezioni causate da
qualsiasi classe di microrganismi, tuttavia l'invasione
microbica della circolazione ematica non è essenziale
per lo sviluppo di sepsi e anche la diffusione locale di
tossine microbiche o di molecole di segnale (interleuchine),
può sollecitare la risposta. In generale, circa il 20-40%
dei pazienti con sepsi severa e il 40-70% di quelli con
shock settico presentano emocolture positive per batteri o
funghi. I patogeni maggiormente responsabili di
setticemie sono: Staphy-lococcus aureus (22,8%), Escherìchia
coli (18,8%), Stafilococchi coagulasi negativi (13,3%),
mentre in circa il 10% dei casi si tratta di infezioni
polimicrobiche (13). I
fattori che predispongono alla setticemia sono: l'età
del paziente (neonati o anziani), il diabete mellito, le
malattie linfoproliferative, la cirrosi epatica, le
ustioni, le procedure invasive, l'utilizzo di dispositivi
meccanici permanenti, l'uso di sostanze stupefacenti o
l'abuso di alcolici e l'immunosoppressione (tabella 1). La
tendenza all'aumento dell'incidenza della sepsi è
attribuibile essenzialmente a: •
invecchiamento della popolazione; •
aumentata sopravvivenza dei pazienti con malattie
croniche; •
largo impiego di agenti antimicrobici con conseguente
sviluppo di resistenze; •
corticoterapia; •
utilizzo di cateteri e di dispositivi di ventilazione
meccanica (3). Attualmente
negli Stati Uniti la sepsi è responsabile di oltre 100.000
morti/anno con un'incidenza stimata tra i 300.000 e. i
700.000 casi/anno.
Nonostante
i progressi terapeutici, il tasso di mortalità si
attesta oggi intorno al 28-50% (2). L'identificazione
di questa patologia non dispone di test specifici e si basa
sull'osservazione di segni/sintomi suggestivi di uno
stato settico e sull'utilizzo di analisi di laboratorio (formula
leucocitaria - sindrome leucemoide, alterazione dei
parametri coagulativi, emocolture e/o isolamento di un
microrganismo da una sede di infezione) (7). La
terapia deve essere tempestiva e appropriata. È
fondamentale iniziare una terapia antibiotica empirica
sia verso i gram-positivi che i gram-negativi e
ottimizzare lo schema terapeutico dopo l'esecuzione dei
test di sensibilità agli antibiotici. Sono essenziali la
rimozione del focolaio settico e un adeguato debridment
delle parti molli al fine di migliorare la perfusione
tessutale. Recenti studi di fisiopatologia hanno inoltre
consentito di individuare un elemento che può modificare
positivamente il decorso della manifestazione settica: la
proteina C attivata. L’impiego di questa molecola, ottenuta
mediante sintesi di laboratorio, è infatti in grado di
aumentare in maniera statisticamente significativa la
sopravvivenza in soggetti con sepsi grave (8-10). CASI
CLINICI
Caso
clinico 1
Paziente
di sesso maschile, 71 anni, con insufficienza renale
cronica e cardiopatia ipertensiva. Ricoverato per
reimpianto di protesi totale d'anca (PIA)
nel giugno del 2000. Nell'immediato postoperatorio:
insufficienza renale acuta da verosimile causa prerenale
(PVC = 1 e PA 95/70) e, successivamente, complicanza
trombotica all'arto inferiore destro (su by-pass aorto-bifemorale)
e successiva disostruzione con catetere di Fogarty. A 10 giorni
dall'intervento importante rialzo febbrile e riscontro di
secrezione sieroematica a livello della ferita chirurgica.
Previa esecuzione di una emocoltura e isolamento di
Acinetobacter multiresistente, Proteus mirabilis e Staphylococcus
MR fu intrapresa la terapia antibiotica con piperacillina
+ tazobactam e colimicina. Permanendo l'iperpiressia (39°)
e l'ipotensione, dopo due giorni si esegue trattamento
antibiotico aggiuntivo con vancocina e si posiziona, dopo
debridment chirurgico, un lavaggio continuo della ferita.
In sede intraoperatoria furono isolati: Pseudomonas
aeruginosa e Proteus. Variazione della terapia:
rifampicina, levofloxacina e colimicina. A due mesi
dall'intervento, permanendo lo stato settico, viene
rimossa la PTA. Nonostante il proseguimento della terapia
antibiotica, il quadro clinico è evoluto verso
un'insufficienza multi organica che ha determinato, nel
mese di settembre, il decesso del paziente. Caso
clinico 2
Paziente
di sesso femminile, 66 anni. Sottoposta in altra sede a
osteo-sintesi con chiodo endomidollare per frattura
pertrocanterica nel settembre del 2000. Giunta alla
nostra osservazione per dolore persistente determinato
da ritardo di consolidazione, viene rimosso il chiodo
endomidollare e impianto di PTA. Dopo circa due mesi si
evidenzia con esame ecotomografico un'estesa raccolta
periprotesica che viene drenata chirurgicamente. Dopo un
mese la paziente presenta un quadro conclamato di sepsi (ipertermia,
alterazione degli indici della coagulazione, innalzamento
degli indici di flogosi). All'emocoltura si isola
Candida albicam. Si esegue terapia mirata (meropenem e
fluconazolo). La paziente nei giorni successivi sviluppa
un'insufficienza renale acuta e una grave insufficienza
respiratoria a seguito delle quali viene trasferita in
terapia intensiva. Nel gennaio 2001, la paziente sviluppa
una grave crisi settica (ipopiastrinemia, iperpiressia
non controllabile, leucopenia) che, nonostante la terapia
antibiotica e un secondo drenaggio della raccolta
periprotesica, ne provoca la morte. Caso
clinico 3
Paziente
di sesso femminile, 59 anni. Affetta da epatopatia
cronica da sospetto potus con coagulopatia. Sottoposta
nel 1994 a impianto di PTA per una frattura sottocapitata
del femore sinistro. Secondo intervento dopo sei mesi per
frattura periprotesica. Negli anni successivi, a causa di
ulteriori due fratture periprotesiche diafisarie di
femore trattate con altrettanti interventi di
osteosintesi ibride (placca-viti e cerchiaggi) (figura 4),
è stata sottoposta a impianto di protesi da revisione a
stelo lungo (figura 5).
A
distanza di tre mesi, complicanza infettiva con fistole
cutanee, pandiafisite di femore (figura 6) e stato
settico severo. Ricoverata prima in ambito infettivologico
e poi trasferita presso il nostro reparto in condizioni
generali non buone, è stata sottoposta a
disarticolazione dell'anca e terapia antibiotica mirata (amoxicillina,
acido clavulanico, ciprofloxacina e fluconazolo) a
seguito dell'isolamento di: Proteus, E. coli e
Blastomiceti. Alla rimozione dei punti, deiscenza della
ferita chirurgica con perdita ematica importante e
necessità di sottoporre la paziente a emotrasfusioni.
Nel
postoperatorio la paziente sviluppa una polmonite
interstiziale con insufficienza respiratoria e comparsa
di Acute Lung Injury (PaO2/FiO2
<300 con infiltrati bilaterali al quadro radiografico
del torace), trattata con ventilazione non invasiva
tramite maschera nasale a supporto di pressione (14-16 cm
H2O) e pressione di fine espirazione (8-10 cmH2O).
Fu, inoltre, impostata una terapia con fungizone endovena
per comparsa di emocoltura positiva per Candida albicane
e neutropenia cui la paziente ha risposto positivamente.
Dopo sette giorni di terapia antibiotica e di
ventilazione meccanica 20/ore die, la paziente è stata gradualmente
svezzata con ripresa dell'attività respiratoria
spontanea. La terapia con fungizone è stata portata sino
a un dosaggio totale di 1 grammo. La paziente è stata
dimessa in discrete condizioni generali (figure 7 e 8). CONCLUSIONI
La
sepsi ha un tasso di mortalità che oscilla tra il 28 e
il 50% (2), e ogni giorno si stima che muoiano nel mondo
per sepsi circa 1400 persone. Proprio per questo motivo
rappresenta un'emergenza e il suo riconoscimento e
trattamento precoci sono di fondamentale importanza. La
terapia "empirica" rappresenta spesso il primo
approccio a questa patologia e si basa sul presupposto
che la somministrazione debba essere "pronta" e
non solo "potente". Un farmaco efficace, in
caso di sepsi, deve essere: •
battericida; •
sinergico in associazione con altri; •
di spettro appropriato; •
non deve affrontare resistenze; •
in caso di resistenza deve essere in grado di superarla. La
strategia di somministrazione più utilizzata è la
cosiddetta de-escalation therapy, che prevede un inizio
"prudente" ad ampio spettro e una successiva
diminuzione dei farmaci in base all'isolamento colturale
e alla situazione clinica. I
farmaci più utilizzati sono attualmente: 1
a scelta: carbapenemici (imipenemici o
meropenemici); 2a
scelta: aminoglicosidi + cefalosporine di terza
generazione + glicopep-tidi (vancomicina o teicoplanina). La
sola terapia medica, però, risulta spesso insufficiente
nei casi di sepsi grave e shock settico. Recentemente,
quindi, il trattamento di scelta è stato (10): •
isolamento dell'infezione sottostante mediante
antibioticoterapia; •
drenaggio e irrigazione del sito infetto; •
eventuale rimozione chirurgica della fonte settica; •
supporto delle funzioni vitali in caso di insufficienza
multiorganica. Attualmente
si stanno acquisendo ulteriori dettagli sulla
fisiopatologia della risposta settica (5,7,10). Questo ha
permesso di sviluppare un nuovo farmaco, la drotrecogina
alfa attivata (proteina C attivata) che inibisce il processo
coagulativo e svolge un'azione antinfiammatoria diretta.
Le principali funzioni di questa molecola sono: •
inattivazione dei fattori Va e Villa della coagulazione; •
inibizione della formazione di trombina; •
inibizione dell'attività del PAI-1 (inibitore
dell'attivazione del plasminogeno) (11). La
Food and Drug Administration ha approvato l'utilizzo di
questa sostanza per il trattamento della sepsi nella
forma grave grazie allo studio di fase III PROWESS (Recombinant
Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe
Sepsis) (12). Anche
nella chirurgia ortopedica, soprattutto nell'immediato
postoperatorio e nei pazienti con dispositivi di
fissazione interna, è importante prendere in
considerazione questa diagnosi. In presenza di tali
dispositivi e allorquando la terapia antibiotica e il
drenaggio del focolaio settico non siano stati in grado
di risolvere il quadro clinico è opportuno valutare la necessità
di una loro rimozione. BIBLIOGRAFIA 1.
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Italy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20(9):609-16. Corrispondenza
Giuseppe Cicero, UO Semplice di Chirurgia Settica
Osteoartico-lare, Istituto Chirurgico Ortopedico Regina
Maria Adelaide, lungo Dora Firenze 87 - 10100 Torino.
Summary
Sepsis con he defined as thè body's response to an
infection. Pathophysiology of sepsis is characterised by
a whole body inflammatory reaction and concurrent activa-tion
of thè host's anti-injlammatory mechanisms. The balance
between prò- and anti-inflammatory reactions is criticai
for thè outcome of thè patient. Until recently, thè
management of septic shock relied on thè treatment of
underlying infection with: antimicro-bial agents (often
broad-spectrum treatment ance thè bacteriological tests
show which microorganisms are present), surgica! remava!
of any infectious source (drainage and irrigation of
infected sites or remova! of potentially colonized
foreign bodies), individuai support of fading organs
treatment of sepsis are essentialfor thè outcome of thè
patient. We recently managed three. In thè lasi couple
of years, thè development of a new drug, drotrecogin
alfa, has given an importarti contributi to reduce
mortality of sepsis. Even if thè diagnosis of sepsis
depends on dinical judgment and there is no definitive
laboratory test, thè early recognition ofpeople who had
septic shock syndrome a/ter orthopaedic sur-gery is siili
thè most important step. We report our surgical and
medicai experience in thè management of this pathology. Key
words sepsis, bone infections |
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